Os diabéticos são mais suscetíveis a problemas dos pés pela neuropatia e consequente perda ou diminuição da sensibilidade a dor. Todos os nervos (sensitivos, motores e mistos) são suscetíveis a dano pela diabetes. As síndromes de neuropatia diabética podem se dividir em agudas (autolimitadas) apresentando um ataque súbito de dor ou debilidade que geralmente se resolve em aproximadamente 10 meses.

A neuropatia diabética crônica (persistente) é mais frequente que a aguda. Os sintomas são progressivos com perda irreversível da sensibilidade. A gravidade dos sintomas é proporcional à antiguidade da diabetes. Se afetam inicialmente as fibras de diâmetro pequeno (dor, temperatura e informação mista); mais tardiamente se afetam as fibras de diâmetro grande (propriocepção, tato fino e motoras). Se perde o controle vasomotor causando hipoperfusão tecidual. Quando se perdem os reflexos capilares normais se produz uma hipertensão capilar de dependência e uma resposta vasodilatadora diminuída ao calor. A denervação simpática impede a sudoração e a pele se faz seca e quebradiça, com mudanças no ph e na microflora.

A neuropatia motora aparece ao final afetando os músculos intrínsecos da pele com atrofia dos interósseos, causando um desequilíbrio entre os extensores e flexores longos. Isto produz protrusão das cabeças metatarsianas com deformidade dos dedos em forma de martelo. Se altera a biomecânica do pé mudando os pontos de apoio, e se modificando a marcha normal. As forças de fricção excessivas na pele plantar ocasionam calosidades e a pressão contínua produz ulcerações sobre as cabeças metatarsais. Úlceras neurogênicas ou “mal perfurante plantar” ocorrem a nível das primeiras, segundas e quintas articulações metatarsofalângicas. Na planta os calos grossos podem atuar como corpo estranho causando dano a tecidos macios com extravasamento de sangue e de soro dos capilares, sendo um meio de cultivo para que bactérias locais ou externas produzam um abscesso, o qual fará com que a infecção invada mais facilmente a articulação adjacente e a cabeça do metatarso, ocasionando osteomielite. A parte final da doença sensório-motora conduz à chamada articulação de Charcot (artropatia neurogênica).

É pouco frequente que a vasculopatia (doença vascular periférica e microangiopatia) seja o evento precipitante das úlceras do pé diabético; embora, desempenha um papel primordial na cura da ferida e no desenvolvimento da gangrena e é um fator contribuinte para metade das amputações. Não obstante que o evento fundamental ou desencadeante da úlcera é frequentemente o trauma, a doença vascular periférica é a base subjacente da fisiopatologia desta complicação do pé diabético. Mesmo quando a patogênese da úlcera é a neuropatia, é nomeada uma etiologia vascular para a neuropatia.

Os principais fatores que contribuem à vasculopatia nos pacientes diabéticos são: Aterosclerose, degeneração vascular por hiperglicemia, aumento de viscosidade sanguínea (dano endotelial), hipertensão capilar crônica, aterogênese por hiperinsulinemia, aumento de alguns fatores da coagulação, aumento da agregação plaquetária.